RESUMO
ABSTRACT Objective: to evaluate the quality of surgical treatment of ovarian cancer patients and assess the impact of adequate surgical oncological treatment on disease-free survival and overall survival of patients with advanced epithelial ovarian cancer. Methods: this is an observational, retrospective study with quantitative analysis, with the collection of data in medical records of a temporal convenience sample of patients diagnosed with ovarian cancer admitted to a High Complexity Oncology Unit, in Belo Horizonte, from the period of 2014 to 2020. Results: a total of 91 patients diagnosed with ovarian cancer were evaluated, with the epithelial histopathological type being the most frequent (85%). Of this total, 68 patients (74.7%) had advanced-stage ovarian cancer. Appropriate surgical treatment was performed in 30.9% of patients with advanced epithelial ovarian cancer and the type of performed surgery was statistically significant for overall survival. This low proportion of appropriate surgical oncological treatment was not related to surgical specially or surgeon competence, but mainly to advanced disease related to patient flow at UNACON. It was not possible to confirm if the advanced-stage disease was related to tumor biology or losing time from diagnosis to oncological surgery. Conclusion: overall survival of advanced-stage epithelial ovarian cancer patients is directly influenced by appropriate surgical treatment, however, in this study, the percentage of advanced ovarian cancer receiving adequate surgical treatment was much lower than the rates reported in the literature. To improve these outcomes, we believe that surgeons should keep following patients during neoadjuvant chemotherapy to point to a better time for surgery, and clinical oncologists should better consider adequate oncological surgery as one of the pillars of ovarian cancer treatment and get more involved in facilitating surgeries.
RESUMO Objetivo: avaliar a qualidade do tratamento cirúrgico de pacientes com câncer de ovário e o impacto do tratamento oncológico cirúrgico adequado na sobrevida livre de doença e sobrevida global de pacientes com câncer de ovário epitelial avançado. Métodos: Trata-se de um estudo observacional, retrospectivo, de análise quantitativo, com coleta de dados em prontuários de uma amostra de conveniência temporal de pacientes com diagnóstico de câncer de ovário internadas em uma Unidade de Oncologia de Alta Complexidade (UNACON), em Belo Horizonte, no período de 2014 a 2020. Resultados: foram avaliadas 91 pacientes diagnosticadas com câncer de ovário, sendo o tipo histopatológico epitelial o mais frequente (85%). Desse total, 68 pacientes (74,7%) apresentavam câncer de ovário em estágio avançado. O tratamento cirúrgico adequado foi realizado em 30,9% das pacientes com câncer de ovário epitelial avançado e o tipo de cirurgia realizada foi estatisticamente significativo para a sobrevida global. Essa baixa proporção de tratamento cirúrgico oncológico adequado não esteve relacionada à especialidade cirúrgica ou competência do cirurgião, mas principalmente à doença avançada relacionada ao fluxo de pacientes na UNACON. Não foi possível confirmar se a doença em estágio avançado estava relacionada à biologia tumoral ou à perda de tempo do diagnóstico para a cirurgia oncológica. Conclusão: A sobrevida global de pacientes com câncer de ovário epitelial em estágio avançado é diretamente influenciada pelo tratamento cirúrgico adequado. Porém, o percentual de câncer de ovário avançado recebendo tratamento cirúrgico adequado foi muito inferior aos índices relatados na literatura. Para melhorar esses resultados, acreditamos que os cirurgiões devem continuar acompanhando as pacientes durante a quimioterapia neoadjuvante para apontar um melhor momento para a cirurgia, e os oncologistas clínicos devem considerar melhor a cirurgia oncológica adequada como um dos pilares do tratamento do câncer de ovário e se envolver mais na facilitação das cirurgias.
RESUMO
Abstract Objective The current study evaluated the expression of WW domain-containing oxidoreductase (WWOX), its association with clinicopathological features and with p53, Ki-67 (cell proliferation) and CD31 (angiogenesis) expression in patients with invasive cervical squamous cell carcinoma (ICSCC). To the best of our knowledge, no other study has evaluated this association. Methods Women with IB stage-ICSCC (n = 20) and women with uterine leiomyoma (n = 20) were prospectively evaluated. Patients with ICSCC were submitted to type BC1 radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy. Patients in the control group underwent vaginal hysterectomy. Tissue samples were stained with hematoxylin and eosin for histological evaluation and protein expression was detected by immunohistochemistry studies. Results The WWOX expression was significantly lower in the tumor compared with the expression in thebenign cervix (p = 0.019). TheWWOXexpressionwas inversely associated with the CD31 expression in the tumor samples (p = 0.018). There was no association betweentheWWOXexpression with the p53 expression (p = 0.464)or the Ki-67expression (p = 0.360) in the samples of invasive carcinoma of the cervix. There was no association between the WWOX expression and tumor size (p = 0.156), grade of differentiation (p = 0.914), presence of lymphatic vascular invasion (p = 0.155), parametrium involvement (p = 0.421) or pelvic lymph node metastasis (p = 0.310) in ICSCC tissue samples. Conclusion The results suggested that WWOX may be involved in ICSCC carcinogenesis, and this marker was associated with tumor angiogenesis.
Resumo Objetivo O presente estudo avaliou a expressão do WWOX, sua associação com características clinicopatológicas e com a expressão do p53, ki-67 (proliferação celular) e CD31 (angiogênese) em pacientes com carcinoma invasivo de células escamosas do colo uterino, ou simplesmente câncer do colo uterino (CCE). Métodos Foram avaliadas prospectivamente pacientes com CCE no estágio IB (n = 20) e mulheres com mioma uterino, no grupo controle (n = 20). As pacientes com CCE foram submetidas à histerectomia radical e à linfadenectomia pélvica do tipo B-C1. As mulheres no grupo-controle foram submetidas à histerectomia vaginal. As amostras de tecido foramcoradas comhematoxilina e eosina para avaliação histológica e a expressão das proteínas foi detectada por imuno-histoquímico. Resultados A expressão do WWOX foi significativamente menor no tumor quando comparada com sua expressão no colo do útero benigno (p = 0,019). A expressão tumoral de CD31 foi inversamente associada à expressão de WWOX (p = 0,018). Sua expressão não foi associada à expressão tumoral de p53 e Ki-67 em pacientes com CCE (p = 0,464 e p = 0,360, respectivamente). Não houve associação entre a expressão de WWOX e o tamanho do tumor (p = 0,156), grau de diferenciação (p = 0,914), presença de invasão vascular linfática (p = 0,155), comprometimento do paramétrio (p = 0,421) ou metástase dos linfonodos pélvicos (p = 0,310) em pacientes com CCE. Conclusão Os resultados sugeriram que o WWOX pode estar envolvido na carcinogênese do CICECU e esse marcador foi associado à angiogênese tumoral.
Assuntos
Humanos , Feminino , Adulto , Idoso , Carcinoma de Células Escamosas/genética , Carcinoma de Células Escamosas/patologia , Regulação Neoplásica da Expressão Gênica , Neoplasias do Colo do Útero/genética , Neoplasias do Colo do Útero/patologia , Proteína Supressora de Tumor p53/genética , Proteínas Supressoras de Tumor/genética , Proliferação de Células , Oxidorredutase com Domínios WW/genética , Neovascularização Patológica , Imuno-Histoquímica , Carcinoma de Células Escamosas/química , Neoplasias do Colo do Útero/química , Estudos Prospectivos , Proteína Supressora de Tumor p53/análise , Proteínas Supressoras de Tumor/análise , Oxidorredutase com Domínios WW/análise , Pessoa de Meia-IdadeRESUMO
Introdução: o carcinoma epidermoide do colo de útero representa um problema de saúde pública em países em desenvolvimento. Apesar de frequentemente passível de cura quando detectado precocemente, elevado número de pacientes se apresenta com doença localmente avançada ao diagnóstico, cenário clínico associado a resultados terapêuticos insatisfatórios. O padrão atual de tratamento do câncer de colo de útero localmente avançado consiste na combinação de quimioterapia e radioterapia (QT/RXT). Entretanto, após os benefícios obtidos com a adição de quimioterapia baseada em platina à radioterapia, as taxas de cura atingiram um platô. Pacientes com estágios III e IVA apresentaram taxas de sobrevida em cinco anos limitadas a 40 e 15%, respectivamente, enfatizando a necessidade de desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Estudos préclínicos e clínicos evidenciaram que inibidores do receptor de fator de crescimento epitelial (EGFR) desempenham atividade antitumoral, além de efeito químio e radiossensibilizantes. Erlotinibe (E) é um desses inibidores, com atividade antitumoral pela inibição reversível do EGFR em sua porção tirosino-cinase. Os resultados de estudo de fase I de E combinado a QT/RXT confirmaram a segurança de E na dose de 150 mg/dia. Objetivos: avaliar a segurança e eficácia da combinação de cisplatina, RXT e E em pacientes com carcinoma epidermoide de colo de útero localmente avançado e pesquisa de potenciais marcadores moleculares correlatos (expressão imuno-histoquímica de EGFR e número de cópias do EGFR por FISH). Metodologia: estudo de fase II, unicêntrico, não randomizado. Elegibilidade pacientes com diagnóstico de carcinoma de células escamosas de colo de útero IIB e III; primeira linha terapêutica; ECOG PS 0-2. Tratamento: E 150 mg/dia iniciados uma semana pré-radioterapia e mantidos até o término da braquiterapia; cisplatina 40 mg/m2 /semana/5 semanas; teleterapia (dose de 4.500 cGy) e braquiterapia (quatro inserções semanais de 600 cGy). Biópsia tumoral pré e pós-tratamento foram obtidas para análises moleculares. Avaliação de resposta após três meses do término do tratamento com ressonância magnética, tomografia computadorizada, 18 fluorodeoxiglicose ( 18FFDG), tomografia com emissão de pósitrons (PET-TC) e biópsia. Resultados: foram incluídas 41 pacientes com idade mediana de 44 anos (27-68), estágio IIB (57,9%), IIIA (2,6%) e IIIB (39,5%); 84,3% apresentaram expressão de EGFR, sendo superexpressão em 13%; apenas uma teve amplificação de EGFR por FISH; três foram excluídas; e 38 foram avaliadas para toxicidade; duas não completaram o esquema de tratamento (uma teve a cisplatina suspensa após exibir fenômeno de Raynaud e a segunda apresentou hepatotoxicidade grau IV). A duração mediana do tratamento foi de 77 dias (64-129) e o seguimento mediano atual de 59,3 meses. A combinação terapêutica foi bem tolerada. Todas as 36 pacientes avaliáveis relataram resposta objetiva; 34 (94,4%) exibiram resposta completa; e duas, resposta parcial. As sobrevidas global e livre de progressão foram de 91,7 e 80,6%, e 80 e 73,8% nas medianas de seguimento de 24 e 36 meses, respectivamente. Conclusão: a combinação de RXT/QT/E foi segura e apresentou eficácia promissora em câncer de colo de útero localmente avançado. Este é o primeiro estudo a sugerir o benefício de uma droga-alvo específica neste contexto clínico.
Introduction: Squamous cell cervical carcinoma (CC) represents an important public health concern in developing countries. Although CC is often curable if detected early, a significant number of patients present with locally advanced disease at diagnosis, a clinical scenario associated with suboptimal therapeutic benefits. Combined treatment involving radiotherapy and weekly cisplatin may be considered a reasonable standard of care. After the benefits obtained with the addition of platinum-based chemotherapy to radiotherapy, cure rates of locally advanced cell cervical carcinoma (LACC) have reached a plateau. Therapy results are sub-optimal and patients with stage III and IVA tumors have 5 year survival rates of 40% and 15%, respectively. There is a clear need to explore new strategies to improve prognosis in this group of patients.Pre-clinical and clinical data indicate that EGFR inhibition has antitumor effect itself and potentiates CRT. Erlotinib is a drug that reversibly binds to the the EGFR tyrosine Kinase domain, thereby blocking the signal transduction events, and tumorigenic effects associated with EGFR activation. We previously reported the results from a phase I trial of E administered concurrently with standard chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer that confirmed the safety of E at 150mg/day. Purpose: This phase II trial aims to evaluate the safety and efficacy of erlotinib combined to chemoradiotherapy in locally advanced cervical cancer patients and correlative molecular studies (EGFR IHC and copy number analysis).Methods: Phase II, non-randomised, single institutional.Eligibility - histologically proven stage IIB to IIIB squamous cell cervical carcinoma; no prior therapy; ECOG PS 0-2; adequate end-organ function. Patients received E 150mg/day one week before and combined with C (40mg/m2 , weekly, 5 cycles) and RT (external beam - 4500cGy in 25 fractions, followed by 4 fractions/600cGy/weekly of brachytherapy). Pre and pos treatment tumor tissue was obtained for molecular analysis. Response was assessed after a 3 month-interval with MRI, CT, PET and biopsy.Results: Patient characteristics: median age 44 (27-68), stage IIB 22 (57.9%), IIIA (2.6%) and IIIB 15 (39.5%). 84.3% presented EGFR expression, being 2 or 3 (+) in 13% of them; only one pt presented EGFR amplification by FISH. 41 pts were enrolled and 3 excluded. 38 patients were available for toxicity. Two patients did not complete planned treatment (one presented Raynaud's Syndrome and had C interrupted and one presented grade 4 hepatotoxicity). Of 36 pts who have completed E+CRT, median duration of treatment was 77 (64-129) days and median followup(FUP) is 59.3months(m). Overall E+CRT was well tolerated. Most common grade 3 toxicity was skin rash (13%). Of 36 evaluable for response, 34 patients, (94.4%-IC 95% 79.99- 99.03) had complete response and two patients had partial response. Cumulative OS and PFS survivals were 91.7% and 80.6% and 80% and 73.8%, at the median FUP of 24 and 36 m respectively, superior to historical control. Conclusions: E+CRT is safe and has significant activity in LACC, superior to historical control. To the best of our knowledge, this is the first study to show that a target agent has promising activity in LACC.
Assuntos
Neoplasias do Colo do Útero , Desintoxicação Metabólica Fase II , QuimiorradioterapiaRESUMO
Introdução: o carcinoma epidermoide do colo uterino representa um problema de saúde pública em países em desenvolvimento. A sua elevada incidência é agravada pelo fato de que a maioria das pacientes apresenta doença avançada no momento do diagnóstico. O padrão atual de tratamento do câncer de colo uterino localmente avançado consiste na combinação de quimioterapia baseada em platina e radioterapia (RXT), sendo os resultados obtidos insatisfatórios em significativo número de pacientes. O desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para esse subgrupo de pacientes e a identificação de preditores de resposta ao tratamento são necessários. Resultados promissores vêm sendo obtidos no tratamento de carcinomas extrapélvicos mediante o uso de inibidores do receptor de fator de crescimento epitelial (EGFR). Erlotinibe é um desses inibidores, com atividade antitumoral pela inibição do EGFR em sua porção tirosino-quinase. Seu uso combinado à cisplatina e à RXT não conferiu acréscimo significativo de toxicidade em portadores de câncer de cabeça e pescoço. Objetivos: avaliar a expressão de EGFR total tumoral, AKT fosforilada (pAKT) e MAPK fosforilada (pMAPK) para delineamento inicial do perfil molecular relacionado ao EGFR em câncer de colo uterino e avaliar a segurança e taxa de resposta da combinação do inibidor de EGFR erlotinibe, cisplatina e radioterapia em pacientes com carcinoma epidermoide de colo uterino estágios IIB, IIIA e IIIB. Metodologia: avaliação da expressão de EGFR total, pAKT e pMAPK por imunohistoquímica em amostra de tumor de colo uterino biopsiado previamente à exposição ao tratamento em pacientes portadoras de carcinoma de colo uterino IIB e III tratadas em estudo de fase I composto de três coortes consecutivas com doses progressivas de 50, 100 e 150 mg de erlotinibe associado ao tratamento padrão de cisplatina e radioterapia. Cada coorte foi composta de no mínimo três pacientes seguidas por 14 semanas. Avaliou-se a resposta terapêutica com tomografia com emissão de pósitrons, tomografia computadorizada, ressonância magnética e exame clínico após três meses do término de tratamento. Resultados: 15 pacientes foram incluídas, 3 no nível de dose de 50mg, 4 no de 100 e 8 no de 150mg. As pacientes apresentaram idade mediana de 47 anos (36-59) e estágio IIB (46,2%) e IIIB (53,8%). O perfil molecular tumoral relacionado à via do fator de crescimento epitelial (EGF) nessa coorte foi de 80% de expressão de EGFR total, 90% de pAKT e 80% de pMAPK. A combinação terapêutica mostrou-se segura e eficaz, com resposta completa em 91,7% das pacientes tratadas. Erupção cutânea e diarréia foram as toxicidades mais comumente encontradas, sendo graus 3 em 2 e 3 pacientes, respectivamente. Não foi observada toxicidade dose limitante no campo de tratamento. A dose de 150 mg de erlotinibe foi definida para exploração em estudo de fase II. Conclusão: a expressão de EGFR e a ativação de efetores da via do EGF dão suporte a novas estratégias de bloqueio direto ou indiretos dessas vias, conforme explorado neste estudo de fase I. Isso cria novas perspectivas de alvos a serem explorados, em termos da sua eficácia, no tratamento do câncer de colo uterino. Além disso, esses dados podem contribuir para o desenvolvimento de terapias que combinem radioterapia e inibidores do EGFR (IEGFR) em outras neoplasias pélvicas. As altas taxas de resposta e a segurança apresentadas justificam e respaldam a investigação dessa combinação no contexto de um estudo de fase II
Introduction: Cervical squamous cell carcinoma represents an important public health concern in developing countries. Combined treatment involving radiotherapy and weekly cisplatin may be considered a reasonable standard of care. After the benefits obtained with the addition of platinum-based chemotherapy to radiotherapy, cure rates of locally advanced squamous cell cervical carcinoma have reached a plateau. Therapy results are sub-optimal and patients with stage III and IVA tumors have 5 year survival rates of 40% and 15%, respectively. There is a clear need to explore new strategies to improve prognosis in this group of patients and to identify predictive biomarkers. EGFR autocrine pathway plays a crucial role in human cancer since it contributes to a number of highly relevant processes in tumor development and progression. Inhibitors of EGFR have been tested in different tumor types with promising results. Erlotinib is a drug that reversibly binds to the the EGFR tyrosine Kinase domain, thereby blocking the signal transduction events, and tumorigenic effects associated with EGFR activation. The combination of erlotinib with radiotherapy and cisplatin in locally advanced head and neck cancer showed a high complete response rate with acceptable toxicity. Purpose: To check EGFR expression and AKT/MAP phosphorylation status to outline EGFR pathway molecular profile in cervical cancer and to determine the safety and response rate of erlotinib combined to chemoradiotherapy in stage IIB to IIIB cervical cancer. Methods: EGFR expression and AKT/MAPK phosphorylation status were determined by immunohistochemistry in tumor tissue samples collected before treatment. In a modified Fibonacci design, the study aimed to study three cohorts of at least three patients receiving escalating doses of erlotinib(50/100/150mg) combined with cisplatin (40mg/m2, weekly, 5 cycles) and radiotherapy (external beam 4,500cGy in 25 fractions, followed by 4 fractions/600cGy/weekly of brachytherapy). Response was assessed by PET CT, MRI, CT and clinical evaluation three months after treatment end . Results: 15 patients were enrolled, 3 at dose level (DL) 50mg, 4 at DL 100mg and 8 at DL150mg. Patients presented median age 47 (36-59), stage IIB (46.2%) and IIIB (53.8%). EGFR was expressed in 90% and phosporylation of AKT and MAPK was present in 90 and 80% of the patients, respectively. Combined treatment of erlotinib and chemoradiation was well tolerated and did not increase in field or systemic toxicities. Skin rash and diarrhea were the most common adverse events, being grade 3 in 2 and 3 patients, respectively.There was no limiting in-field toxicity. 91.7% of the patients presented complete response. Conclusions: The high expression ratios of EGFR and the activation of its major signalling routes, AKT and MAPK, create new insights to direct and indirect blocking of the EGFR pathway in cervical cancer and may be helpful, as potential biomarkers, in directing a more rationale design of future clinical trials. The high response rate and the safety of the combination support and encourage the development of a phase II trial